Sistemsko zdravljenje, ki učinkuje na celo telo, zdravila so odmerja v obliki injekcij ali tablet. Klasično sistemsko zdravljenje je zelo učinkovito, vendar vsebuje tudi večje tveganje za pojav neželenih učinkov. Sistemska zdravila se uporabljajo pri bolnikih z zmerno do hudo luskavico. Pri tem je treba redno kontrolirati kri in krvni tlak.
Retinoidi se uporabljajo za zdravljenje luskavice od sredine 70. let. Retinoidi so derivati vitamina A in normalizirajo proizvodnjo celic kože in luskavost. Obstajajo naravni in sintetični retinoidi. Oralni retinoidi se priporočajo bolnikom z zmerno in hudo obliko luskavice, ki se na drugo zdravljenje ne odzivajo. Retinoidi imajo podobne lastnosti kot vitamin A. Opustitev zdravljenja lahko povzroči ponovne izbruhe luskavice. Retinoidov ne smejo uporabljati nosečnice ali ženske, ki nameravajo zanositi 3 leta po uporabi te terapije.